乌贼实验：动作电位是如何形成的

1939年夏天，艾伦·霍奇金（Alan Hodgkin）乘坐一艘小渔船从英国南部海岸出海捕鱼。他本意是想抓些乌贼回来，但其实大多数时候他都只是在晕船。

霍奇金是剑桥大学的一名研究人员，他来到位于普利茅斯的海洋生物学协会，准备开展一项新的研究。他打算研究乌贼巨大轴突的电生理特征。更具体地说，他想了解动作电位为什么会有这种一上一下的特殊形状（这种形状通常被形容成“峰”(9)）。几周后，同样是初出茅庐的安德鲁·赫胥黎（Andrew Huxley）作为霍奇金的学生兼同事，也加入了这个项目。幸运的是，他们最终找到了解答问题的关键，它就位于茫茫大海之中。

尽管赫胥黎是霍奇金的学生，两人的年纪却只相差四岁。霍奇金看起来像是一个标准的英国绅士：长脸，眼睛深邃，头发梳得整整齐齐。而圆脸浓眉的赫胥黎看起来就显得较为孩子气。他们都既懂生物学也懂物理学，只不过最初求学时，两个人中一个偏好生物学，另一个偏好物理学。

霍奇金主修的是生物学，但在最后一个学期，一位动物学的教授鼓励他尽量多学点数学和物理知识。霍奇金听从了他的建议，并花了大量时间学习微分方程。

赫胥黎一开始感兴趣的是机械工程，可一个朋友告诉他，生理学课堂会教一些更生动有趣且富有话题性的内容。于是，他选择了研究生物学这条道路。赫胥黎的这种转变，可能也受其祖父托马斯·亨利·赫胥黎（Thomas Henry Huxley）的影响。他的祖父也是一位生物学家，因激烈捍卫达尔文的进化论，素有“达尔文的斗犬”之称，他还将生理学描述成“活体中的机械工程”。

拉皮克的等效电路模型预测了神经元何时会发放动作电位，但他并没有解释动作电位到底是什么，以及神经元发放动作电位时又发生了什么。就在霍奇金出海抓乌贼的时候，当时盛行的关于动作电位成因的理论，还是观察到动作电位的第一人伯恩斯坦提出来的。伯恩斯坦认为，细胞膜在产生动作电位时会暂时破裂。这样一来，各种带电离子就能自由地穿梭于细胞内外，本来的跨膜电荷差就会消失，而这就会产生伯恩斯坦用检流计所检测到的那个微小的电流。

但是，之前霍奇金在螃蟹身上做过的一些实验告诉他，这种理论可能不太正确。为了弄清这个问题，他选择用乌贼进行研究，这是因为乌贼外套膜中的轴突巨大无比，可以让精确测量变得更容易(10)。

于是，霍奇金和赫胥黎将电极插进轴突，记录神经元在发放动作电位时电压的变化（见图1-3）。他们观察到了明显的“超射”现象。所谓超射，就是电压没有像完全放电后的电容器那样直接归零，而是发生了反转。在正常情况下，神经元细胞膜外侧带有更多的正电荷，但在动作电位达到峰值时会发生反转，使细胞膜内侧带上更多的正电荷。单纯的跨膜离子扩散并不能做到这一点，其中显然是一些有主动选择性的东西在起作用。

就在霍奇金和赫胥黎得出这个发现后不久，他们的工作却因希特勒入侵波兰而不幸被迫中断。他们必须放弃实验室的工作去投身战争，破解动作电位的事还得再缓缓。

一晃8年过去了，当霍奇金和赫胥黎重返普利茅斯时，他们发现，战争期间，不仅实验室所在的大楼在空袭中被轰炸了，而且他们的实验器材也散落到了其他科学家手上。幸运的是，他们在战争期间的工作提高了他们的数学能力。赫胥黎在皇家海军的炮兵师中负责分析数据，霍奇金则为空军研发雷达系统。终于回归的两人，都迫不及待地投入对神经冲动机制的研究。

在接下来的几年里，霍奇金和赫胥黎以及来帮忙的生理学家伯纳德·卡茨（Bernard Katz），一直和离子打交道。他们通过将某种特定离子从神经元所处的环境中分离出来，来确定动作电位的哪一部分和哪些带电离子相关。比如，在缺钠环境中的神经元，其超射程度会减轻；而在环境中添加钾，“超极化”现象（超极化是指在动作电位末期，细胞内侧比平时带上更多负电荷的现象）则会消失。同时，他们也尝试了一种可以直接控制细胞膜内外电压的技术。实验发现，打破细胞内外电压的平衡，大量的离子就会进出神经元细胞。如果抹去跨膜电压，堆积在细胞膜外的钠离子就会涌入细胞；如果让细胞在这个状态下维持得久一点，那么富集在细胞膜内的钾离子又会冲出细胞。

模型思维

以上所有这些实验，最终促成了一个模型的诞生，这就是霍金奇-赫胥黎模型。具体来说，霍奇金和赫胥黎把他们辛苦研究发现的神经元细胞膜特性，用一个等效电路的形式来表示，而这个电路可以由一系列方程式来描述。这个等效电路比拉皮克的模型复杂，它不仅能解释动作电位在什么时候发生，还能解释动作电位为什么是现在这样的形状。而该模型和拉皮克的等效电路模型的主要区别就在于电阻。

在拉皮克的等效电路模型中，与电容器并联的只有一个电阻，而霍奇金和赫胥黎在这个基础上又添加了两个电阻，一个电阻用来控制钠离子的流动，另一个用来控制钾离子的流动。之所以要设置两个电阻，是因为霍奇金和赫胥黎假设，细胞膜上不同的离子通道能选择性地允许不同类型的离子通过。此外，电阻大小决定了对相应离子流的阻碍程度，这些电阻的大小不再是模型中一个固定的参数，而是随跨电容器电压大小的变化而变化。细胞能做到这一点，是因为它能根据跨膜电压的大小来控制离子通道的开关。神经元细胞膜看起来就像是俱乐部门口的保安：它在分析了细胞内外两侧的离子数量后，决定哪些离子可以进去，哪些可以出来。

在定义好这个电路的方程式后，霍奇金和赫胥黎就想测试一下，模型中跨电容器电压是否真能模拟出动作电位一上一下的特点。可还有一个难题，当时的剑桥大学是最早拥有数字计算机的几个学术机构之一，如果有数字计算机的帮忙，就能大大加快霍奇金和赫胥黎的计算速度，可是这台计算机坏了，无法使用。所以，赫胥黎不得不使用布朗斯牌计算器，这是一种庞大的手摇式机械计算器。他把当前计算出的电压值输入机器，然后运算出十万分之一秒后的下一个电压值。就这样在桌前坐了几天几夜后，赫胥黎产生一种感觉，他觉得这项工作有些令人捉摸不透。就像他在诺贝尔奖演讲时所回忆的那样：“这项工作经常令人心潮澎湃……膜电位会形成动作电位，还是会在阈值之下振荡？我直觉上的判断经常都是错的，要说我在手动计算的过程中学到了什么重要教训，那就是仅通过一个人的直觉去判断一个如此复杂的系统是远远不够的。”

在此之后，霍奇金和赫胥黎就得到了一组计算出来的人工动作电位，这些动作电位的行为和真正的神经元动作电位毫无二致。

当输入电流时，霍奇金-赫胥黎模型中的跨膜电压和电阻都展现出了一系列复杂的变化。输入电流打破了神经元原有的自然状态，它使本来带负电的细胞内膜带上了很多正电荷。如果最初外界电流的干扰足够大，使跨膜电压超过了阈值，钠离子通道就会打开，细胞外带正电荷的钠离子就会涌入细胞。这样就形成了一个正反馈回路：钠离子的涌入让细胞内膜带更多的正电荷，而跨膜电压的降低又进一步减小了钠离子通道的电阻。于是，跨膜电压很快消失了，这意味着细胞内外带同样多的正电荷。但随着细胞内膜涌入更多的钠离子，“超射”就出现了，这时，钾离子通道打开了。于是，带正电的钾离子就能从细胞内涌向细胞外。钠离子通道和钾离子通道就像是双开门，一个允许钠离子涌入细胞，一个允许钾离子涌出细胞，但是现在钾离子的运动速度更快。所以，钾离子的涌出改变了电压的变化趋势。当细胞内膜再一次带负电时，钠离子通道就关闭了，细胞膜两侧的电荷又重新被分离开来。当电压差不多回到初始电位时，钾离子通道还没有完全关闭，所以带正电的钾离子会继续涌出细胞，这就造成了“超极化”。最终，钾离子通道也关闭了，跨膜电压又恢复到初始值，神经元又回到正常状态，准备着下一次被激发。整个过程的持续时间不到5毫秒。

根据霍奇金的回忆，他们俩建立这个数学模型是因为，“一开始，人们可能会觉得不同电刺激下的神经反应实在太过复杂多变，没办法使用这些相对简单的结论去描述它们”。但他们做到了。就像耍杂技一样，神经元用简易的规则把简单的成分组合起来，却给人们展示了一个复杂精妙的产物。霍奇金-赫胥黎模型清晰地指出，在我们大脑里每秒发生数十亿次的动作电位，其本质就是被精确控制的离子运动。

霍奇金和赫胥黎的实验以及理论成果，都发表在1952年的《生理学杂志》（Journal of Physiology）上。11年后，他们因“发现了在神经细胞膜的外围和中心部位与神经兴奋和抑制有关的离子流动机理”被授予了诺贝尔生理学或医学奖。如果还有生物学家心存疑虑，不清楚是否可以用带电离子的运动来解释神经冲动，那么霍奇金-赫胥黎模型就彻底打消了这一怀疑。