欧姆定律与带泄漏整合发放模型

格奥尔格·欧姆（Georg Ohm）和穆勒的人生经历迥然不同，他发表了自己的研究成果后却丢了工作。

1789年，欧姆出生于德国埃尔朗根，是一个锁匠的儿子。他只在自己家乡的大学短暂地读过书，之后就辗转多个城市当物理和数学老师。后来，因为想要成为一名学者，欧姆开始做实验，做得最多的是电学实验。在一次实验中，他把不同金属材质的导线切割成不同的长度，然后在导线两端施加电压，观测有多少电流通过导线。经此实验，他推导出了导线长度和电流之间的数学关系——导线越长，电流越小。

1827年，欧姆将他的这一发现连同一系列电学方程式整理成册，这便是《伽伐尼电路的数学研究》（The Galvanic Circuit Investigated Mathematically）一书。和现代电学研究不同，在欧姆所处的年代，电学并不是一个十分数学化的研究领域，而欧姆的同侪们也并不喜欢他这种离经叛道的研究方式。其中一个审稿人甚至这样写道：“所有抱着敬畏之心看待这个世界的人都不应该理睬这本书，因为它充满了不可救药的痴心妄想，它唯一努力想做的就是玷污大自然的尊严。”欧姆在工作之余抽空撰写的这本书可谓一败涂地，他本想着靠它升职加薪，却反而被迫辞去了工作。

但欧姆是对的。通过导线的电流等于导线两端的电压除以导线的电阻。欧姆观察到的这个规律，现在是全世界电气工程学一年级新生必修课程中的基础。现如今，这个规律被称作欧姆定律，而电阻的基本单位也被命名为“欧姆”。虽然欧姆活着的时候没办法见证他的研究成果所带来的巨大影响，但他最终得到过一些认可。在63岁时，欧姆终于被任命为慕尼黑大学的实验物理学教授，但在短短的两年之后，他便撒手人寰。

电阻，顾名思义就是阻力的度量，它描述了物质对电流阻力的大小。大部分物质都有一定的电阻，但欧姆注意到，物质的物理特性决定了电阻的大小。导线越长，电阻越大；导线越粗，电阻越小。就像沙漏的细颈口能够减缓沙子的流动一样，电阻越大的导线越能够阻碍带电粒子的流动。

法国神经生理学家路易斯·拉皮克（Louis Lapicque）就懂得欧姆定律。拉皮克于1866年在法国出生，就在第一个动作电位被记录后不久，他完成了自己在巴黎医学院的博士学业，其毕业论文是关于肝功能和铁元素代谢的。尽管拉皮克从事的是科学研究，但他兴趣广泛，从历史到政治再到帆船均有涉猎，他有时甚至会自己驾驶帆船穿越英吉利海峡去参加学术会议。

20世纪初，拉皮克开始研究神经冲动。这个项目耗时数十年，是由拉皮克和他的学生玛塞尔·德·埃雷迪亚（Marcelle de Heredia）共同开展的，两人后来结为夫妻。拉皮克夫妇把研究重点放在神经中的时间概念上，他们最初提出的一个问题是：“激活一根神经需要多长时间？”当时人们已经知道，如果在神经表面施加电压，就能引起神经反应(6)。这种反应要么是一个可以在神经中直接被观测到的动作电位，要么是神经反应所引起的肌肉抽搐。人们还清楚地知道，施加电压的高低也很重要：电压越高，神经的反应速度就越快，反之则越慢。但是施加刺激的强度和神经反应的时间，这两者之间准确的数学关系又是什么呢？

这个问题听起来似乎微不足道，纯粹是出于好奇才被提出来，也不知道有什么重要性。但这个问题的价值在于拉皮克所采用的研究方法。一位合格的神经生理学家还必须是一位工程师，因为他需要设计和搭建各类不同的电子设备去刺激神经纤维并从中记录信号。拉皮克正巧懂得电学原理。他知道什么是电容器、电阻、电压以及欧姆定律。正是借助这些知识，他才能建立起一个关于神经原理的数学模型，来帮助他回答包括上述问题在内的许多疑问。

在拉皮克开展这项研究的数十年前，人们对包裹细胞的那层细胞膜有了更深入的理解。人们越发清楚，这些生物分子被绑在一起，其功能就类似一堵砖墙，很多物质都无法通过它。而被拦下来的这些物质中就有离子，例如钠离子、钾离子或者氯离子。如同带电粒子能在莱顿瓶两侧的玻璃上富集一样，这些带电粒子也能在细胞内侧或外侧富集。拉皮克在他1907年的论文中指出：“在经过极端简化后，这种想法能够指引我们找到在金属电极极化研究中已有的相关方程式。”

模型思维

所以，拉皮克想到利用“等效电路”来描述神经（见图1-2）。也就是说，他假设神经的不同部分就像电路中的不同组成部分。他先把细胞膜和电容器画上等号，因为细胞膜能以相同的方式储存电荷。但细胞膜并不等同于电容器，因为它无法将所有的电荷都分隔开，仍然有一些电荷可以出入细胞，从而让细胞轻微地放电。不过，一截有电阻的导线就能扮演离子通道的角色，所以除了电容器，拉皮克在他的神经电路模型里又添加了一个并联的电阻。如此一来，当电流进入这个电路时，一部分电荷会进入电容器，另一部分则会通过电阻。也就是说，试图在细胞内外两侧创造电荷差的这个过程，就如同向一个漏桶中灌水，大部分水会留在桶里，另一部分则会漏走。

将细胞类比成电路后，拉皮克就可以写出方程式了。该方程式描述了施加电压的强度和时长变化时，细胞膜两侧的电势差是如何随之变化的。而一旦他构想好了这种规范化的方程式，就可以动手计算神经做出反应所需的时间了。

为了搜集数据来测试他的方程式，拉皮克把目光转向了标准的蛙腿实验。他在青蛙神经上施加不同大小的电压，然后记录了神经反应所需的时间。拉皮克猜想，青蛙神经会做出反应，是因为跨膜电压超过了某个阈值。于是他根据模型，计算了施加不同强度电压后，跨膜电压到达阈值所需的时间。在比较了模型预测的时间和实验记录的时间后，拉皮克发现两者非常吻合。这意味着，人们可以利用拉皮克的方程式计算，向青蛙神经施加一定强度的电压后，神经要经过多长时间才能做出反应。

拉皮克并不是第一个给出类似方程式的人。关于如何描述电压强度和反应时间这两者间的关系，在拉皮克之前，有一位叫作乔治斯·韦斯（Georges Weiss）的科学家也给出过一个猜想。与拉皮克的预测相比，韦斯的这个猜想其实也八九不离十，只是在长时间施加电压的情况下稍有出入罢了。但失之毫厘，差之千里，与之前的其他结论相比，拉皮克方程式所给出的预测，让我们对神经的理解有了天壤之别，达到了一个全新的深度。

和拉皮克的方程式不同，韦斯的方程式既不是受细胞原理的启发，也没有将细胞解释成一个等效电路。与其说韦斯的方程式是一个模型，倒不如说它更像是对现象的一种描述。所谓描述性的方程式，就像是把一个事件做成动画，它能够还原事件的样貌但缺乏深度，而模型是对事件的重现。所以一个关于神经冲动的数学模型，必须拥有和神经一样的各个组成部分。模型中的每一个变量都应该对应一个真实的物理元件，而变量之间的关系也应该反映它们在真实世界中的关系。这些都是拉皮克的等效电路模型所拥有的，这个方程式中的每一项都可以被解释得明明白白。

其实在拉皮克之前，也有许多人察觉到，用来研究神经的那些电学工具和神经本身十分相似。拉皮克的研究在很大程度上是基于德国物理学家、化学家瓦尔特·能斯特（Walther Nernst）的工作。能斯特注意到，细胞膜能将带电离子分隔开，这可能正是细胞产生动作电位的原因。杜布瓦-雷蒙的另一个学生卢迪玛·赫尔曼（Ludimar Hermann）也曾将神经比喻成电容器和电阻。甚至伽伐尼本人也曾认为，神经的工作方式可能和他的莱顿瓶原理类似。但和他们相比，拉皮克给出了具体的等效电路方程式，并且做了定量化的数据拟合，所以他可以更进一步地断定，神经就是一个精确的电学装置。他这样写道：“关于神经可兴奋性研究，我现在给出的这个物理解释，精确地诠释了之前已知的很多重要结论……我有理由相信，这是向着实在论(7)迈进的一步。”

受限于粗糙的仪器，与拉皮克同时期的神经科学家只能通过一整根神经记录信号。神经是众多神经元轴突聚集成束所形成的纤维结构，每个神经元都通过这个纤维结构把信号传递给其他神经元。要捕捉神经产生的电流变化，同时从多个轴突记录信号会更容易。可这样一来，就很难看清电流变化的具体情况。如果能把电极插在单个神经元中，我们就能直接记录跨膜电压。20世纪早期，随着观测单个神经元的技术变得成熟，我们对动作电位也有了更清晰的认识。

20世纪20年代，英国生理学家埃德加·阿德里安（Edgar Adrian）注意到，动作电位的一个独有特征就是“全或无”定律(8)。所谓“全或无”定律，就是一个神经元要么发放一个动作电位，要么就不发放，这两者之间绝无可能有其他任何状态。换句话说，神经元一旦接收到了足够的刺激，它的跨膜电压就会发生改变，而这种改变每次都一模一样。所以，无论我们怎样猛烈地刺激神经元，动作电位都不可能变得更大更强，这就像是在曲棍球比赛中，进一个球就得一分，而无关球入网时的速度有多快。更猛烈的刺激只会让神经元发放更多的动作电位，而这些动作电位都一模一样。如此说来，神经系统更在乎数量而非质量。

神经元这种“全或无”的特征，与拉皮克关于阈值的直觉不谋而合。拉皮克知道，跨膜电压必须达到特定的阈值，神经才会产生反应，而一旦达到这个阈值，一个反应就是一个反应。

模型思维

20世纪60年代，人们把“全或无”定律和拉皮克的方程式结合在一起，总结出了神经元的一个数学模型，我们把它称为带泄漏整合发放模型（Leaky Integrate-and-Fire，LIF）。“带泄漏”是指模型中存在电阻，所以有一部分电流漏走了。“整合”是指神经元类似电容器，整合了剩下的输入电流，并把电荷一并储存起来。“发放”则是因为当神经元的跨膜电压达到阈值时，神经元就会“发放”一个动作电位，此时也称神经元被“激发”。在每次“发放”后，电压又会回到基准值，而如果神经元接收到更多的输入电流，跨膜电压就会再次达到阈值。

尽管这个模型很简单，但它还原了神经元在发放动作电位时的很多特点。比如，当外界刺激很强且持续不断时，该模型中的神经元也会持续不断地产生动作电位，任意两个相邻的动作电位之间也会有一个短暂的延迟。当外界刺激强度足够低的时候，神经元则如一潭死水，一个动作电位也不会产生。

这些神经元模型还可以连接在一起，使一个神经元发放的动作电位成为另一个神经元的输入信号。如此一来，这类模型的用途就更广泛了，因为它能复现、探索和解释的不只是单个神经元的行为，而且可以是整个神经网络的行为。

带泄漏整合发放模型自建立之初就被用来帮助人们理解大脑的各个方面，其中也包括神经疾病。帕金森病是由基底核神经元放电紊乱而造成的疾病。基底核是位于大脑深处的一个结构，它由许多区域组成，每一个区域都有一个复杂的拉丁名字。当其中一个叫作纹状体的区域出现紊乱后，整个基底核的平衡都会被打破。随着纹状体发生变化，基底核的一个叫作丘脑下核的区域的放电频率就会变高，这导致基底核的另一个叫作外侧苍白球的区域的神经元也开始放电。然而，由于外侧苍白球的神经元与丘脑下核中的抑制性神经元相连，当外侧苍白球将放电信号反馈给丘脑下核后，丘脑下核的放电活动被抑制，进而导致外侧苍白球的活动也被抑制。神经网络中的这种复杂连接就造成了神经振荡，也就是说，神经网络里的神经元在放电之后，会静默一段时间，然后继续放电。帕金森病患者的运动症状，例如震颤、运动缓慢以及肢体僵硬，就跟这种神经节律息息相关。

2011年，弗赖堡大学的研究人员用大约3 000个带电泄漏整合发放模型在计算机中模拟了这些脑区。他们在干扰了模型中代表纹状体的神经元后，发现在神经网络中出现的一系列放电活动和研究人员在帕金森病患者丘脑下核中观察到的神经活动一模一样。

既然这个模型呈现了和疾病相同的特点，我们就可以利用它来寻找治疗疾病的方法。例如，给模型中的丘脑下核区域输入脉冲，就能打破这种神经振荡，从而恢复神经元原有的正常电生理活动。但是施加脉冲的频率必须刚刚好，如果频率太低，反而会加重神经振荡并导致病情恶化。脑深部电刺激所采用的正是这种方法，通过对帕金森病患者丘脑下核区域施加电脉冲，就能有效缓解患者震颤的症状。采用这种治疗方法的医生们还知道，施加的高频脉冲必须在每秒100次左右。而这个模型就向我们解释了，为什么高频的外界刺激要比低频的更管用。通过把大脑模拟成一系列互相连接的电路模型，我们就能了解施加的外部电流是如何将神经元放电活动正常化的。

一开始，拉皮克只是对神经放电中的时间概念感兴趣。在组装好电路中的各个零件后，他成功地解释了动作电位何时会发生。但拉皮克所创造的这个能够替代神经元的电路模型还有着更深远的影响，它为之后科学家建立由成百上千个相互连接的神经元构成的庞大网络模型打下了坚实的基础。现如今，全世界的计算机都在利用这些虚拟的神经元来模拟真实的神经元在正常或者患病的情况下是如何活动的。