第五章　喹诺酮类抗菌药物

药物分类　喹诺酮类抗菌药物包括第一代、第二代、第三代、第四代喹诺酮类。自1962年美国Sterling-Winthrop研究所合成第一个萘啶酸以来，喹诺酮类抗菌药物成为仅次于头孢菌素的研究热点。本类药物广谱、高效，生物利用度高，半衰期长，组织分布广泛，具有良好的药动学特性。

第一代喹诺酮类抗菌药物以萘啶酸、吡咯酸为代表，对革兰氏阳性菌作用弱，且容易出现耐药性，现已淘汰，本书不再叙述。第二代的吡哌酸仍在基层医疗单位应用。第三代品种在喹啉酸结构的C-6位被F取代，改称为氟喹诺酮类。第四代喹诺酮类对需氧、厌氧的革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌及军团菌、衣原体、支原体均显示出较强的抑制作用，并具有较长的抗菌药物后效应（post-antibiotic effect，PAE）。目前临床上以第三代、第四代为主。

作用特点　喹诺酮类抗菌药物是目前临床常用的重要的一类抗菌药物。喹诺酮类抗菌作用机制：DNA回旋酶是喹诺酮类的作用靶点，通过形成DNA回旋酶-DNA-喹诺酮三元复合物，抑制酶的切口活性和封口活性，阻碍细菌DNA复制而达到杀菌作用；另外，还通过对拓扑异构酶Ⅳ的抑制作用，干扰细菌DNA复制以及抑制细菌RNA及蛋白质合成，诱导菌体DNA错误复制等。

其共同特点有：①抗菌谱广，抗菌活性强。对革兰氏阴性菌和阳性菌有强大或较强抗菌作用。某些品种对铜绿假单胞菌、厌氧菌、分枝杆菌、军团菌、支原体、衣原体亦有良好作用。②具有独特的抗菌作用机制，与其他类抗菌药物无明显交叉耐药。③口服吸收好，组织穿透力强，在体内分布广，体液及组织内药物浓度高，可达到有效抑菌或杀菌水平。④各品种代谢过程各有不同特点，如维持时间长短不同，从体内清除的途径（尿、胆汁、粪便）有所差异，这对临床根据患者的不同情况选择用药有利。许多品种有口服制剂且半衰期相对较长，因而服药次数减少，使用方便。⑤随着本类药物临床的广泛应用，其耐药菌株呈增长趋势，且不同品种间存在相当的交叉耐药性，必须引起重视。

用药原则　喹诺酮类抗菌药物适应证如下①泌尿生殖系统感染：治疗单纯性淋病奈瑟菌性尿道炎或宫颈炎，敏感菌所致急、慢性及复杂性前列腺炎，环丙沙星用于铜绿假单胞菌性尿道炎；②胃肠道感染：治疗志贺菌引起的急慢性细菌性痢疾、鼠伤寒、猪霍乱、肠炎等，沙门菌所致的胃肠炎（食物中毒）、伤寒、副伤寒以及旅行者腹泻；③呼吸系统感染：本类药物（除诺氟沙星外）可替代大环内酯类，用于支原体肺炎、衣原体肺炎、嗜肺军团菌引起的军团病，左氧氟沙星、莫西沙星与万古霉素合用可作为对青霉素高度耐药的肺炎链球菌感染的首选方案；④治疗革兰氏阴性杆菌所致骨髓炎、骨关节感染、皮肤软组织感染、五官科感染、外科伤口感染，脑膜炎奈瑟菌鼻咽部带菌者的根治；⑤环丙沙星可用于预防泌尿系统手术切口感染，其他喹诺酮类药物避免用于预防手术切口、外伤创面感染；⑥由于口服生物利用度较高（90%左右），本类药物适宜采用序贯疗法。

由于喹诺酮类药物耐药性日趋严重，很多国家已限制其适应证，并纳入二线用药。

注意事项　①制酸剂和含钙、铝、镁等金属离子的药物可减少本类药物的吸收，应避免同用。②氧氟沙星和依诺沙星主要经肾排泄，故有肾功能减退者使用时应减量。③常见胃部不适、恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应。④中枢神经系统反应，轻则如失眠、头晕、头痛、耳鸣、视力损害，重者出现精神异常、幻觉、抽搐、惊厥、癫痫等。其强度顺序：氟罗沙星>诺氟沙星>司帕沙星>环丙沙星>依诺沙星>氧氟沙星>培氟沙星>左氧氟沙星。发生机制与药物抑制γ-氨基丁酸（GABA）与GABAA受体结合，激动NMDA受体，导致中枢神经系统兴奋有关。注意有精神病或癫痫病史者使用本类药品以及合用茶碱或NSAID者易出现中枢毒性，故不宜用于有癫痫或其他中枢神经系统基本疾病的患者。⑤皮肤反应及光敏反应（在紫外线的激发下，药物氧化生成活性氧，激活皮肤成纤维细胞中的蛋白激酶C和酪氨酸激酶，引起皮肤炎症）：皮疹多见，亦有皮肤瘙痒，血管神经性水肿，光照部位皮肤出现瘙痒性红斑，严重者皮肤糜烂、脱落。司帕沙星、洛美沙星、氟罗沙星诱发的光敏反应最常见，其他依次为依诺沙星>氧氟沙星>环丙沙星>莫西沙星>加替沙星，故司帕沙星、洛美沙星、氟罗沙星、依诺沙星、氧氟沙星、环丙沙星等应在避免日照条件下保存和使用，患者用上述药物期间应避免接受日光照射。⑥软骨损害：在软骨组织中，药物分子的C-3羧基以及C-4羰基与Mg2+形成络合物，并沉积于关节软骨，造成局部Mg2+缺乏而致软骨损伤。本类药物对幼年动物可致软骨损害。儿童用药后可出现关节痛、肌痛和关节水肿。禁用于孕妇和不满18岁的未成年人。本类药物可分泌至乳汁中，哺乳期妇女应用时需停止哺乳。⑦心脏毒性：罕见但后果严重，可见心电图Q-T间期延长，尖端扭转型室性心动过速（torsade de pointes，TdP）、心室颤动等。TdP发生率依次为司帕沙星>加替沙星>左氧氟沙星>氧氟沙星>环丙沙星。⑧老年患者长期使用可出现跟腱损害（跟腱断裂、跟腱炎）以及肝、肾功能损害，眼毒性，过敏反应等。⑨存在主动脉瘤和主动脉夹层的风险，尤其使用超过2个月的老年患者。⑩加替沙星对血糖波动影响较大，糖尿病患者禁用。

药物相互作用　①可抑制茶碱类、咖啡因和口服抗凝血药在肝中代谢，使上述药物浓度升高，加重不良反应。如上述药物有指征必须合用时，应密切观察或作必要的药物监测。②本类药物于消化道中在酸性条件下吸收较多。抗酸药、含金属离子药物、抗胆碱药、H₂受体拮抗剂均可干扰本类药物胃肠道吸收。③与利福平、氯霉素、呋喃妥因相互有拮抗作用。④避免与NSAID合用。⑤不宜与Ⅰa类及Ⅲ类抗心律失常药或延长心脏Q-T间期的药物（如西沙必利、红霉素、三环类抗抑郁药）合用，以免引起严重心律失常，应予充分注意。