第一节　临床研究内涵与发展沿革

作为以疾病的诊断、治疗、预后和病因为主要研究内容的科学研究活动，临床研究具有四个基本特征：以解决临床问题为目的，以受试者为主要研究对象，以医疗服务机构为主要研究基地，由多学科人员共同参与组织实施。临床研究的目的是研究疾病发生和治疗机制，为疾病预防诊治和改善临床实践提供循证医学证据，以及判断新疗法的疗效、价值和安全性。根据研究目的不同，人用药品注册技术要求国际协调会（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）颁布的指导原则《E8：临床研究的一般考虑》将临床研究分为人体药理学研究、治疗作用探索研究、治疗作用验证研究和临床应用四大类。根据发起方的不同，临床研究可分为两类：由企业发起、主导完成的临床研究（industry sponsored trial，IST）及研究者发起的临床研究（investigator initiated trials，IIT）。2021年，中华人民共和国国家卫生健康委员会（简称卫生健康委）发布的《关于医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法（试行）》定义IIT为：医疗卫生机构开展的，以人个体或群体（包括医疗健康信息）为研究对象，非以药品医疗器械注册为目的的，研究疾病的诊断、治疗、康复、预后、病因、预防及健康维护等活动。与企业发起的临床研究最大区别在于，IIT中企业不承担主导角色和申办者职责，仅直接或间接提供试验药、对照药或部分经费。其研究范围常常是企业不常涉及的领域，例如罕见病研究、诊断或治疗手段比较、上市药物新用途等，因此对于很多患者，如罕见病患者，是非常有益的。此外，通过发起、实施临床研究能够使研究者（包括但不限于临床医师、护士、药师、公共卫生医师和科研人员等）更好地探索疾病最新诊疗方法及国际前沿诊疗手段，产出高质量的循证医学证据。研究者发起的临床研究与制药企业发起的临床研究并行，互为补充，能更好地推进药物研究的深度和广度，更多地获得研究数据，为循证医学提供依据。

临床研究是一个不断发展的学科，下面将会从“临床研究实践方法”“临床研究相关支撑学科与技术”“临床研究管理机构与支撑平台”“临床研究行业”四个方面展现临床研究发展脉络。

一、临床研究实践方法的发展

临床研究方法学（clinical research methodology）是指导和开展临床研究的科学理论和方法。临床研究设计与实践方法对得到正确的研究结果、提升临床研究效率至关重要，同时临床研究实践方法不是一蹴而就的，而是经历了漫长的探索。近年来新的设计方法如适应性设计、真实世界研究逐渐受到各国药监管理部门和医疗行业的重视。图1-1描述了18～21世纪临床研究设计与实践方法的发展。

二、临床研究相关支撑学科与技术的发展

临床研究的发展与支撑学科的发展息息相关（图1-2），临床医学、伦理学、数据科学、监管科学和实施科学的发展带动了临床研究向更加安全、科学、规范和可行的方向发展。此外，流行病学、医学统计学领域新型研究方法学的出现，使临床研究的规模、技术水平、成果转化取得了巨大进步。21世纪以来，尤以人工智能和大数据与医学广泛交叉融合快速推动了临床研究相关的新兴理念诞生，为解决临床问题提供了新思路和新方法。

三、临床研究管理机构与支撑平台的发展

临床研究管理机构、注册平台、研究规范等的建立和完善帮助并促进了临床研究的规范化开展。

（1）管理机构：

药品监督管理局是各国临床研究监管体系的重要组成部分。以美国为例，1938年美国国会以立法形式赋予了美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）对临床研究监管的权利。NIH通过基金资助、合作协议或者合约的形式支持了美国绝大多数的IIT项目，同时对所资助的项目也起着管理的作用。我国临床研究管理部门包括国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）、国家卫生健康委员会（下文简称国家卫生健康委）、科学技术部（下文简称科技部）等部门，其中NMPA历史可以追溯到1950年。

（2）注册平台：

临床研究开展前预先在规定网站上注册不仅有利于增加临床试验信息的透明度、减少发表偏倚，更有利于保障临床试验质量、增加试验过程的规范性和试验结果的可信度，临床试验注册已成为当今临床试验发展的主流趋势（图1-3）。2000年，美国NIH发布Clinical Trials.gov临床试验注册网站，开创了国家临床研究注册网站的先河。随后临床试验注册问题受到了国际医学期刊编辑委员会和世界卫生组织（World Health Organization，WHO）的高度重视，2004年确定并于2007年正式建立了WHO国际临床试验注册平台（international clinical trial registration platform，ICTRP）。ICTRP的成立标志着按统一标准对临床试验进行注册并颁发统一注册号的临床试验注册制度正式在全球建立。中国临床试验注册中心（Chinese clinical trial registry，ChiCTR）于2007年经WHO ICTRP认证成为第4个一级注册机构。我国NMPA于2012年开通“药物临床试验登记与信息公示平台”，对获准在我国开展的所有药物临床试验实行登记与信息公示。截至2021年9月，平台登记试验总数达到1.4万余项。此外，国家卫生健康委要求全国临床研究在其开通的“医学研究登记备案信息系统”进行登记注册。

（3）研究规范与指南：

药物临床试验质量管理规范（good clinical practice，GCP）对促进临床研究规范性开展起着重大作用。20世纪末，世界各国先后颁布了本国药物临床试验质量管理相关文件，但在具体操作细节上存在较大差异，1996年ICH颁布了GCP，用于统一成员国临床研究的数据质量标准。我国NMPA于2017年6月正式加入ICH，并于2018年6月当选为ICH管理委员会成员。新的法规和形势促使了GCP的修改，2020年NMPA和国家卫生健康委联合发布了新版GCP。同样的，临床研究相关指南的发布为行业人员提供了帮助（图1-4），ICH、FDA、我国NMPA及学术组织、产业界等均发布了临床研究相关指南，涉及方案、统计分析计划等文档撰写、数据管理、统计分析、研究报告等临床研究全流程。

四、临床研究行业的发展

随着医疗技术及检测方法的发展，临床研究呈现规模全球化、人员专职化、受试者人群广泛化、多学科交叉化和方法学适宜化等特征。

（1）规模全球化：

临床研究从最早的个人研究模式发展为团队协作模式，从单中心发展到多中心乃至国际多中心研究。随着我国临床研究政策的完善，越来越多的医疗机构和研究者主持或参与到国际多中心临床研究中。

（2）人员专职化：

临床研究需要临床医师和不同专业背景的人员协同完成。IST试验在申办方的支持下，合同研究组织（Contract Research Organization，CRO）会承担部分技术服务，如方案设计、临床协调、数据管理、文档报告撰写等工作。随着医疗新技术的涌现和临床研究过程的精细化，越来越多的交叉学科人员参与到临床研究中。

（3）受试者人群广泛化：

随着临床研究规模的扩大，受试者覆盖范围愈加完整，规模日益扩大，受试者人群呈现全球化特征。但由于受试者教育不足、临床研究数量过多、病例数少等原因，受试者招募逐渐成为临床研究的关键性挑战。国际桥接试验既可方便合理利用外国数据，也促进了临床研究方法学的发展。

（4）多学科交叉化：

临床研究相关技术的发展带动了临床研究的快速发展，同时临床医学、生命科学、数学、物理学、信息学各个学科的新理论、新技术和新方法被不断引入临床研究中，临床研究的方法学和其他学科出现交叉、融合、重建的趋势。

（5）方法学适宜化：

临床医学的创新和发展，涌现了许多新兴的研究领域，如精准医学研究、干细胞临床研究、人工智能临床应用等，对于这些热门技术与方向的出现，临床研究的方法学也与时俱进，发展出其适宜化的临床研究方法。