第三节　血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂

血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensin-Ⅱreceptor blocker，ARB）的问世，被誉为20世纪90年代心血管药物的一个里程碑。其适应证和禁忌证基本同ACEI，治疗心力衰竭和冠心病一般作为不能耐受ACEI的替代选择。目前发现血管紧张素Ⅱ受体（AT受体）有4种亚型，即AT₁～AT₄受体。临床上广泛应用的主要为选择性AT₁受体拮抗剂，在受体水平阻断RAAS，避免了“血管紧张素Ⅱ逃逸现象”，与ACEI相比，具有作用专一的特点。此外，ARB的治疗不增高缓激肽的水平，从而显著减少了咳嗽等不良反应（可能还有血管性水肿）的发生率。同时，ARB具有多效性，能有效逆转左心室肥厚，显著减少蛋白尿，抗动脉粥样硬化，预防新发房颤，降低血尿酸等。

【ARB的分类】

（1） 根据对受体的作用分为选择性和非选择性两类。非选择性药物如沙拉新（saralasin）能阻断所有各型AngⅡ受体；选择性药物又可分为选择性AT₁受体拮抗剂和AT₂受体拮抗剂。目前临床使用的均为选择性AT1受体拮抗剂。

（2） 根据药代动力学，分为前体药和活性药。氯沙坦、坎地沙坦西酯、奥美沙坦酯、美阿沙坦（Azilsartan）、阿利沙坦酯等为前体药物，在肝内分别代谢为活性物质E-3174、坎地沙坦、奥美沙坦、阿齐沙坦、EXP-3174。其中，氯沙坦较为特殊，母体药和代谢产物均具有活性。

（3） 根据化学结构，可分为：①二苯四咪唑类，如氯沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、阿利沙坦等；②非二苯四咪唑类，如伊贝沙坦等；③非杂环类，如缬沙坦等。也可分为：①肽类，如沙拉新；②非肽类，如氯沙坦、缬沙坦、坎地沙坦、替米沙坦等。

【ARB的不良反应】

常见的有如头痛、眩晕、心悸、低血压；少见的有咳嗽、高钾血症、肾功能恶化、血管性水肿等。

【ARB的临床应用要点】

（1） 目前ARB拥有的适应证包括高血压、急性心肌梗死后、心力衰竭、左心室肥厚、慢性肾脏病、蛋白尿/微量白蛋白尿、预防房颤、代谢综合征、不能耐受ACEI的替代治疗。

（2） 治疗心力衰竭或ACS，从小剂量起服用，避免首剂低血压反应，在患者耐受的基础上逐步增至推荐剂量或靶剂量。治疗心力衰竭有循证医学证据的ARB，包括氯沙坦、缬沙坦、坎地沙坦。在开始应用ARB及改变剂量的1～2周内，应监测血压（包括直立性低血压）、肾功能和血钾。

（3） 对因咳嗽或血管性水肿不能耐受ACEI者，缬沙坦和坎地沙坦已经显示出降低住院率和病死率的益处。

（4） 对于常规治疗（包括ACEI）后心力衰竭症状持续存在且LVEF低下者，可考虑加用ARB。但目前尚不推荐ACEI+ARB+醛固酮受体拮抗剂同时应用，避免高钾血症的发生。

（5） ARB降压作用起效缓慢，平稳增强，一般在4～8周时才达最大作用。限制钠盐摄入或合并使用利尿剂可使起效迅速和作用增强，ARB+利尿剂或CCB是多国指南优先推荐的联合降压方案之一。

常用药物

1.氯沙坦钾（科素亚、山坦）　Losartan Potassium

【作用特点】

第一个用于治疗高血压的非肽类高选择性ARB，治疗3～6周达最大抗高血压效应。其代谢产物E-3174作用较原药强10～40倍，两者均有药理活性。

【剂型规格】

片剂：50mg×7片，100mg×7片。

Sig：①高血压，起始剂量 50mg，q.d.，维持剂量25～100mg，q.d.；②慢性心力衰竭，起始剂量25～50mg，q.d.，靶剂量 150mg，q.d.。

2.氯沙坦钾氢氯噻嗪（海捷亚）　Losartan Potassium and Hydrochlorothiazide

【适应证】

轻、中度高血压。

【剂型规格】

片剂：氯沙坦钾50mg/氢氯噻嗪12.5mg×7片。

Sig：1 片，p.o.，q.d.；对反应不足的患者可增至最大剂量2片/d。

3.缬沙坦（代文、怡方、易达乐、平欣）　Valsartan

【作用特点】

强效、特异性的非肽类ARB，对AT₁的拮抗作用比AT₂强20 000倍，治疗2～4周达到最大抗高血压效应，降压的同时不影响心率。

【剂型规格】

①胶囊剂，代文、怡方80mg×7粒。②片剂，易达乐80mg×7片；平欣40mg×24片。

Sig：①高血压，起始和维持剂量一般为80mg，p.o.，q.d.～b.i.d.，最大剂量320mg/d；②慢性心力衰竭，起始剂量 40mg，q.d.，靶剂量 160mg，b.i.d.。

4.缬沙坦氢氯噻嗪（复代文）　Valsartan and Hydrochlorothiazide

【适应证】

轻、中度高血压。

【剂型规格】

片剂：缬沙坦80mg/氢氯噻嗪12.5mg×7片。

Sig：1 片，p.o.，q.d.；对反应不足的患者可增至 2片，q.d.。

5.沙库巴曲缬沙坦钠（诺欣妥）　Sacubitril Valsartan（Entresto）

【作用特点】

全球第一个上市的血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI），可替代ACEI/ARB作为射血分数下降的心力衰竭（HFrEF）的起始治疗。沙库巴曲可水解为有活性的脑啡肽酶抑制剂LBQ657，升高利钠肽、缓激肽和肾上腺髓质肽及其他内源性血管活性肽的水平。

【适应证】

用于射血分数降低的慢性心力衰竭（NYHA Ⅱ～Ⅳ级，LVEF≤40%）成人患者，降低心血管死亡和心力衰竭住院的风险。

【禁忌证】

①有血管神经性水肿病史；②双侧肾动脉严重狭窄；③妊娠妇女、哺乳期妇女；④重度肝损害（Child-Pugh分级C级）、胆汁性肝硬化和胆汁淤积；⑤已知对ARB或ARNI过敏。

【注意事项】

由于与ACEI合用时存在血管性水肿的潜在风险，禁止本品与ACEI合用。从ACEI转换成本品，必须在停止ACEI治疗至少36小时之后方能使用。

【剂型规格】

片剂：50mg（沙库巴曲24mg/缬沙坦 26mg）×14片；100mg（沙库巴曲 49mg/缬沙坦51mg）×14片。

Sig：一般起始剂量为 50～100mg，po，b.i.d.，；根据患者耐受情况，本品剂量可每1～2周倍增1次，直至达到100～200mg，b.i.d.的目标维持剂量。

6.缬沙坦氨氯地平（倍博特）　Valsartan and Amlodipine（Exforge）

【适应证】

单药治疗不能控制血压的患者。

【作用特点】

ARB可以减轻CCB引起的外周水肿，提高依从性，起协同效应。

【剂型规格】

片剂：缬沙坦80mg/氨氯地平5mg×7片。

Sig：一般 1 片，p.o.，q.d.。

7.替米沙坦（美卡素、欧美宁、安内强）　Telmisartan

【作用特点】

以特异的异芳香基团修饰，使该药具有较强的脂溶性和组织穿透性，半衰期>20小时，一般治疗4～8周达到最大抗高血压效应，是唯一具有降低心血管风险适应证的ARB。它完全通过与葡糖醛酸的结合经肝脏代谢（99%），不依赖于CYP450系统的代谢。

【剂型规格】

片剂：美卡素80mg×7片；欧美宁80mg×14片；安内强 40mg×7片。

Sig：① 高 血压，起始 剂量 40mg，p.o.，q.d.，维持剂量20～80mg，q.d.；②慢性心力衰竭，起始剂量40mg，p.o.，q.d.，靶剂量 80mg，q.d.。

8.替米沙坦氢氯噻嗪（美嘉素）　Telmisartan and Hydrochlorothiazide

【剂型规格】

片剂：替米沙坦80mg/氢氯噻嗪12.5mg×7片。

Sig：一般 1 片，p.o.，q.d.。

9.坎地沙坦酯（必洛斯、诺压坦、搏力高、维尔亚、悉君宁、伲利安）　Candesartan Cilexetil

【作用特点】

前体药，谷峰比值高，作用呈剂量依赖性，双通道排泄；具有治疗心力衰竭的循证医学证据。

【剂型规格】

①片剂：必洛斯8mg×7片；诺压坦8mg×8片；搏力高8mg×7片，14片；维尔亚、悉君宁4mg×14片。②胶囊剂：伲利安4mg×10粒。

Sig：①高血压，起始剂量 4～8mg，p.o.，q.d.，必要时增至16mg/d；②慢性心力衰竭，起始剂量4mg，q.d.，靶剂量 32mg，q.d.。

10.坎地氢噻片（波开清）　Candesartan Cilexetil and Hydrochlorothiazide

【剂型规格】

片剂：坎地沙坦酯16mg/氢氯噻嗪12.5mg×7片。

Sig：一般 1 片，p.o.，q.d.。

11.奥美沙坦酯（傲坦）　Olmesartan Medoxomil

【作用特点】

前体药，咪唑环上同时具有羟基和羧基侧链，与AT₁受体有4个结合位点，对AT₁的拮抗作用比AT₂约强12 500倍。降压作用在1周内起效，2周后达到明显效果。

【剂型规格】

片剂：20mg×7片。

Sig：①高血压，起始剂量 20mg，p.o.，q.d.，最大剂量40mg/d；②慢性心力衰竭，起始剂量10～20mg，q.d.，靶剂量 20～40mg，q.d.。

12.奥美沙坦酯氢氯噻嗪（复傲坦）　Olmesartan Medoxomil and Hydrochlorothiazide

【剂型规格】

片剂：奥美沙坦酯20mg/氢氯噻嗪12.5mg×7片。

Sig：1 片，p.o.，q.d.。

13.奥美沙坦酯氨氯地平（思卫卡）　Olmesartan Medoxomil and Amlodipine

【剂型规格】

片剂：奥美沙坦酯20mg/苯磺酸氨氯地平5mg×7片。

Sig：1 片，p.o.，q.d.。服用 2周后可按需增量，最大推荐剂量为每日2片。

14.厄贝沙坦（安博维、格平、吉加、科苏）　Irbesartan

【作用特点】

拮抗AT₁的作用为AT₂的8 500倍，其环戊烷结构能和AT₁受体底部的袋状结构紧密契合，亲和度高，解离度低，受体阻断率高。6～12岁儿童剂量减半。

【剂型规格】

片剂：安博维、格平、吉加150mg×7片；科苏75mg×20片。

Sig：①高血压，起始剂量 150mg，p.o.，q.d.，最大剂量300mg/d；②慢性心力衰竭，起始剂量150mg，p.o.，q.d.，靶剂量 300mg，q.d.。

15.厄贝沙坦氢氯噻嗪（安博诺、依伦平、安利博、倍悦、利培）　Irbesartan and Hydrochlorothiazide

【剂型规格】

片剂：厄贝沙坦150mg/氢氯噻嗪12.5mg×7片。

Sig：起始量1片，p.o.，q.d.，可酌情加至每日2片。

16.阿利沙坦酯（信立坦）　Allisartan Isoproxil

【作用特点】

经胃肠道酯酶水解生成降压活性物EXP-3174，不经过CYP450代谢；治疗4周可达到最大降压效果。食物会降低本品的吸收，建议不与食物同时服用。

【适应证】

轻、中度原发性高血压。

【剂型规格】

片剂：240mg×7片。

Sig：通常起始和维持剂量为 240mg，p.o.，q.d.；继续增加剂量不能进一步提高疗效。

17.其他类型RAS抑制剂

阿利吉仑（锐思力）　Aliskiren

【作用特点】

全球第一个直接肾素抑制剂，源头阻断RAS，降低血浆肾素活性（PRA），降压持久强效。不推荐阿利吉仑与ACEI/ARB联用降压。

【适应证】

原发性高血压。

【禁忌证】

基本同ACEI，出现过血管性水肿患者禁用。

【剂型规格】

片剂：150mg×7片，300mg×7片。

Sig：起始剂量 150mg，p.o.，q.d.；对于血压仍不能控制者，可以加至 300mg，q.d.。